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上海交大在肠道具核梭杆菌影响大肠癌患者化疗效果与预后研究方面取得重要成果

发布时间:2017-8-25 | 发布作者: 国家自然科学基金委员会

    在国家自然科学基金项目(项目编号:81530072,81320108024,81421001,81522008)等资助下,上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队和美国密歇根大学Weiping Zou教授团队首次揭示复发大肠癌患者中肠道具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)丰度明显升高,是导致5-FU(5-氟尿嘧啶)和奥沙利铂化疗失败的重要因素,并阐述了其引起化疗抵抗的分子机制,该研究成果以“Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy”(具核梭杆菌通过调控细胞自噬信号通路导致大肠癌患者化疗抵抗)为题于2017年7月27日正式发表在Cell上。上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授、洪洁研究员、陈豪燕副研究员、陈萦晅主任医师及美国密歇根大学Weiping Zou教授为文章的共同通讯作者,上海交通大学博士研究生于大中和郭方方为共同第一作者。

  大肠癌全球发病率位于恶性肿瘤的第三位,近年来在我国逐年升高。大肠癌的发生发展机制非常复杂,不仅与遗传因素密切相关,也受到环境因素如饮食结构、生活方式等的影响。肠道菌群紊乱与大肠癌发生发展的关系日益引起关注,然而肠菌改变是否影响大肠癌化疗效果,其内在机制尚不清楚。能否通过检测肠道共生菌的变化来预测化疗效果,对于增强化疗敏感性、改善预后具有重要价值。具核梭杆菌是一种广泛存在于人体和多种动物体内的无芽孢专性厌氧杆菌,既往一直被视为人体尤其是口咽部的正常菌群之一,但很少存在于正常人大肠黏膜内。该研究以大肠癌化疗(包括5-FU和奥沙利铂)后复发及不复发的患者为研究对象,通过对患者肠黏膜DNA测序分析,发现复发患者中肠道具核梭杆菌丰度明显升高;扩大样本量进一步确认具核梭杆菌的丰度与大肠癌患者的预后明显相关,可作为判断大肠癌患者预后的独立风险因素;生物信息学及体内外实验研究发现,具核梭杆菌可通过TLR4/MYD88通路,下调miRNA-18a*/4802的水平,上调自噬通路相关蛋白ULK1/ATG7的表达,从而导致大肠癌细胞的化疗抵抗。

  该研究从细胞模型、动物实验及临床人群队列等多个层次,首次揭示具核梭杆菌对大肠癌化疗疗效的影响,并阐释了具核梭杆菌导致化疗抵抗的分子机制。为临床上预测大肠癌化疗效果、判断预后提供新方法,也为改善大肠癌治疗效果提供了重要的新思路。


图. 术后化疗后复发的大肠癌病人肠黏膜中由于具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)含量增加,激活自噬信号通路,导致化疗抵抗

  论文链接:http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30815-2


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